Sel. Mei 21st, 2019

PENINGKATAN KADAR INTERLEUKIN-8 PADA PENDERITA CARCINOMA MAMMAE

PENINGKATAN KADAR INTERLEUKIN-8 PADA PENDERITA CARCINOMA MAMMAE

INTERLEUKIN-8 LEVELS IN BREAST CANCER PATIENTS

Juranah Uleng Bahrun, Ruland DN Pakasi

Bagian Ilmu Patologi Klinik FK UNHAS Makassar

 

 

Alamat Korespondensi:

Juranah

Bagian Ilmu Patologi Klinik

FK UNHAS Makassar

HP: 085242313422

Email: Juranah.dr@gmail.com

 

 

 

Abstrak

 

Metastasis merupakan sebab utama peningkatan angka kesakitan dan kematian pada carcinoma mammae. Interleukin-8 memiliki kontribusi dalam proses penyebaran sel tumor. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis kadar interleukin-8 (IL-8) pada penderita carcinoma mammae metastasis dan non metastasis.Penelitian cross sectional dilakukan di RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, RS Ibnu Sina dan RS Labuang Baji periode September 2011 sampai Januari 2012. Pengukuran kadar IL-8 dilakukan di unit penelitian FK UNHAS.Hasil penelitian terhadap 56 sampel menunjukkan rerata kadar IL-8 pada carcinoma mammae metastasis 13,73 pg/ml dan rerata kadar IL-8 pada carcinoma mammae nonmetastasis 10,49 pg/ml. Mann-Whitney test menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna kadar IL-8 serum antara carcinoma mammae metastasis dan non metastasis, p=0,09. Berdasarkan stadium dini dan lanjut di dapatkan rerata masing-masing 8,035 pg/ml dan 12,052 pg/ml. Mann-Whitney test menunjukkan ada perbedaan bermakna kadar IL-8 serum antara carcinoma mammae stadium dini dan stadium lanjut dengan nilai p=0,009.Kadar IL-8 dapat memberikan gambaran mengenai prognostik carcinomamamma berdasarkanstadium. Disarankan penelitian lebih lanjut dengan penjaringan metastasis yang lebih spesifik untuk memperkuat hasil penelitian ini, dan untuk menentukan faktor risiko disarankan penelitian kohor

Kata kunci: Interleukin-8, carcinoma mammae, metastasis

 

Abstract

Metastasis is main cause on increasing of sickness and mortality rate in carcinoma mamma This study was aimed to analyze IL-8 levels in patients with metastasis and non metastasis breast cancer. The study was Cross sectionally performed at dr. Wahidin Sudirohusodo, Ibnu Sina, Labuang Baji Hospitals during the periode of September to December 2011. Laboratory examinations were done in Research Center of Medical Faculty Hasanuddin University.Fifty-six subject with breast cancer were examined. The results showed that the level of IL-8 in metastatic and in non metastatic breast cancer were 13.73 pg/ml and 10.48 pg/ml, respectively.Mann-Whitney test showed no significant difference of IL-8 level between metastatic and non metastatic, (p=0.09). When the subject were divided into early and advance stagesthe mean level of IL-8 were 8.035 pg/ml and 12.052 pg/ml, respectively, showing significant difference in Mann-Whitnet test (p=0.009)In summary , the level of IL-8 can be considered as a maker in predicting the prognostic of breast cancer. A further study in specific metastatic crawl method was advised

Keywords: Interleukin-8 level, Breast cancer, metastatic


close




BAHAN DAN METODE

Lokasi dan Rancangan Penelitian

            Penelitian dilakukan di RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo, RS. Ibnu SinaMakassar dan RS labuang Baji untuk pengambilan sampel, dan Unit Penelitian RS. Universitas Hasanuddin Makassar untuk pengukuran kadar IL-8 serum. Desain penelitian adalah cross sectional study.

Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi adalah seluruh pasien Carcinoma mammaeyang diperiksa di poliklinik Bedah Onkologi dan Instalasi Rawat Inap RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo,RS. Ibnu Sina dan RS Labuang Baji Makassar. Sampel sebanyak 56 orang yang telah memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien yang didiagnosis Carcinoma mammae oleh klinisi dan telah dikonfirmasi dengan hasil pemeriksaan histopatologi, belum pernah mendapat terapi Carcinoma mammae dan bersedia ikut dalam penelitian dengan menandatangani informed consent.

Sampel penelitian dibagi atas 2 kelompok yaitu kelompok metastasis dan non metastasis. Kelompok lain berdasarkan stadium klinis, yaitu stadium dini (Stadium I dan II) dan stadium lanjut (Stadium III dan IV).

Pengukuran Kadar IL-8

Interleukin-8 diukur dengan metode ELISA menggunakan kit Human IL-8 ELISA abcam, Rockford, USA, Pierce Biotecnology. Thermo Scientific.Singkatnya, 100 µL serum digunakan untuk mengukur kadar IL-8. Kepadatanoptikditentukan denganmenggunakan micro plate reader(ELISA Reader Bio-Rad)pada 450nm.Kadar IL-8 dilaporkan dalam pictogram per mililiter.

HASIL

Karakteristik Sampel

Tabel 1 memperlihatkan karakteristik sampel penelitian.Diperoleh 56 sampel penelitian kelompok carcinoma mammae terdiri dari 44 subyek kelompok non metastasis dan 12 subyek kelompok metastasis.Rentang umur pada kelompok carcinoma mammae berkisar 30-70 tahun, Berdasarkan diagnosis histopatologi ditemukan adenocarcinoma 22 Orang (39,3%), invasif ductal carcinoma mammae sebanyak 20 orang (35,7%), dan carcinomamammae 14 orang (25%). Berdasarkan stadium ditemukan 12 orang (21,4%) pada stadium dini, 44 orang pada stadium lanjut yang terdiri dari 32 orang (57,1%) pada stadium lanjut lokal dan 12 orang (21,4%) pada stadium lanjut metastasis.

Kadar IL-8 pada carcinomamammae berdasarkan status metastasis

Rerata kadar IL-8 pada penderita carcinomamammaemetastasis ditemukan lebih tinggi dibanding non metastasis, namun perbedaan ini tidak bermakna secara statistik (p>0,05), yang artinya tidak ada perbedaan bermakna antara kadar IL-8 pada carcinomamammae metastasis dengan carcinomamammae nonmetastasis (Tabel 2)

Kadar IL-8 tertinggi pada carcinomamammaemetastasis yaitu 30,2 pg/ml ditemukan pada rentang umur 30-40 tahun, terendah 7,99 pg/ml juga ditemukan pada rentang umur 30-40 tahun. Kadar IL-8 tertinggi pada carcinomamammaenonmetastasis yaitu 37,59 pg/ml ditemukan pada rentang umur 30-40 tahun, terendah 7,34 pg/ml ditemukan pada rentang umur 41-50 tahun (Tabel 3).

Kadar IL-8 pada carcinomamammae menurut stadium

Penderita carcinomamammae dikelompok menurut stadium dini dan lanjut, diperoleh hasil analisis kadar IL-8 pada carcinomamammae stadium dini dan stadium lanjut dengan Mann-Whitney test, nilai p=0,009, yang berarti terdapat perbedaan bermakna antara kadar IL-8 stadium dini dan stadium lanjut (Tabel 3)

Penentuan cut off point kadar IL-8 pada stadium carcinomamammae

Hasil penelitian menunjukkan pada penderita carcinomamammae stadium dini masih terdapat kadar IL-8 yang tinggi, sehingga dilakukan uji untuk menentukan nilai cut off point yang ideal. Tujuan penentuan nilai cut off point pada penelitian ini untuk memberikan gambaran mengenai kadar IL-8 yang ideal tetapi belum dapat dijadikan acuan.

Penentuan nilai cut off point dengan kurva ROC yaitu dengan melihat titik terjauh dari garis diagonal, maka titik inilah yang dianggap memiliki nilai sensitifitas dan spesifisitas yang ideal (Gambar 1). Uji statistik penentuan nilai cut off point kadar IL-8 yang ideal pada stadium carcinoma mammae didapatkan kadar 8,40 pg/ml, nilai ini merupakan nilai yang paling optimal untuk membedakan antara carcinoma mammae stadium lanjutdengan stadium dini dengan nilai Area Under the Curve (AUC) 0,75 (CI 95% 0,61- 0,88), dengan sensitivitas 59% dan spesifisitas 75%.




PEMBAHASAN

Carcinoma mammae merupakankanker terbanyak kedua dan sekitar 32% dari seluruh keganasan pada wanita. Kanker ini merupakan penyebab kematian akibat kanker tertinggi pada wanita yaitu sekitar 19% dan lebih dari 50% penderita ditemukan dalam stadium lanjut (Subarkah 2009). Umur tertinggi penderita berkisar antara umur 40-50 tahun. (Azamris, 2006)

Umur tertinggi penderita carcinomamammae pada penelitian ini berkisar antara 41-50 tahun sebanyak 26 sampel (46%) yang terdiri dari empat sampel metastasis dan 22 sampel non metastasis, penderita carcinomamammae stadiumlanjut sebanyak 78,5%. Risiko terjadinya carcinomamammae bertambah sebanding dengan pertambahan umur dengan tingkat kenaikan terbesar sebelum menopouse, hubungan ini diduga karena pengaruh paparan hormonal yang lama serta paparan faktor risiko lain yang memerlukan waktu yang lama untuk dapat menginduksi terjadinya kanker (Azamris, 2006). Keterlambatan seseorang untuk memeriksakan diri secara dini, mungkin disebabkan kurangnya pengetahuan masyarakat tentang penyakit ini. Kadar IL-8 berdasarkan umur memperlihatkan nilai yang tinggi pada rentang umur 30-40 tahun, baik pada carcinoma mammaemetastasis maupun pada non metastasis, hasil ini dapat menggambarkan bahwa carcinomamammae yang terjadi pada usia yang lebih muda, memiliki kecenderungan berkembang lebih agresif dibanding usia yang lebih tua. (Rasjidi, I., 2010) Kemungkinan hal ini disebabkan pada usia muda estrogen reseptornya biasanya negatif. Adenokarsinoma merupakan carcinomamammae terbanyak ditemukan berdasarkan gambaran histopatologinya pada penelitian ini yang sebagian besar masih non metastasis.

Rerata kadar IL-8 ditemukan lebih tinggi pada carcinomamammae metastasis. Analisis kadar IL-8 antara carcinomamammae metastasis dan non metastasis menunjukkan hasil yang tidak bermakna pada penelitian ini. hal tersebut berbeda dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Ahmed OI dkk 2006 yang menemukan adanya perbedaan bermakna antara carcinomamammae metastasis dan non metastasis. Perbedaan hasil tersebut mungkin disebabkan karena jumlah sampel yang tidak homogen, distribusi sampel yang tidak normal, atau kemungkinan juga pada saat sel-sel melepaskan diri dari tumor primernya dan menginvasi pembuluh darah dan pembuluh limfe terdekat IL-8 tetap dihasilkan oleh sel-sel tersebut untuk memudahkan proses angiogenesis sehingga sel-sel tumor tersebut dapat menginvasi kelenjar limfe,(Kresno 2011) akan tetapi adanya pembesaran pada kelenjar limfe regional masih merupakan tahap non metastasis. Ketidak bermaknaan ini juga mungkin disebabkan karena pendeteksian adanya metastasis dilakukan dengan metode yang spesifisitas dan sensitifitasnya rendah. Deteksi adanya metastasis paru dilakukan dengan menggunakan foto toraks, sedangkan foto toraks hanya dapat melihat massa tumor dengan ukuran lebih dari 1 cm, (PDPI, 2006) sehingga massa tumor yang berukuran kurang dari 1 cm belum terdeteksi secara akurat. Deteksi adanya metastasis hepar menggunakan USG abdomen menurut penelitian oleh Quaia dkk (2006) menunjukkan sensitifitas 56,3% dan spesifisitasnya 63%.

Perbedaan kadar IL-8 antara carcinomamammae stadium dini dengan stadium lanjut dianalisis juga dalam penelitian ini. Hasil penelitian menunjukkan adanya perbedaan bermakna antara keduanya, p=0,009 (p<0,05). Penelitian yang dilakukan oleh Benoy dkk juga menemukan hubungan yang bermakna antara carcinomamammae stadium dini dan stadium lanjut. Hal ini dapat diterangkan bahwa pada stadium lanjut IL-8 diproduksi dalam kadar yang lebih tinggi untuk membantu proses angiogenesis dan secara langsungberperan dalam proses metastatis carcinomamammae dengan membantumotilitas seltumor, dandengan menginduksi invasiselkanker (Baruch 2005).Kemampuan sel-sel kanker menginduksi angoigenesis sangat berpengaruh pada pertumbuhan dan metastasis, kanker mengekspresikan berbagai faktor yang menginduksi proses proliferasi, migrasi dan morfogenesis pembuluh darah baru, baik dalam tumor primer maupun pada sel metastasis (Kresno 2011). Interleukin-8 sebagai salah satu sitokin yang berperan dalam angiogenesis dilepaskan oleh sel-sel kanker dan mengaktifkan sel endotel pembuluh darah tumor untuk melakukan angiogenesis. Sel-sel tumor yang terlepas dari kanker primer menginvasi jaringan sehat di sekitarnya, masuk ke dalam kelenjar limfe dan sistem sirkulasi kemudian mensekresi enzim proteolitik yang menyebabkan sel-sel dapat menginfiltrasi pembuluh darah kemudian sel-sel kanker membentuk tumor sekunder ditempat baru dengan berproliferasi dan menginduksi neoangiogenesis untuk memastikan vaskularisasi yang cukup (Benoy 2004, Kresno 2011, Waugh 2008). Interleukin-8 juga menginduksi Tumor-Assosiated Macrophages (TAM) mensekresi faktor-faktor pertumbuhan sel, kemudian IL-8 bersama faktor pertumbuhan berperan dalam migrasi sel kanker dan pertumbuhan sel-sel kanker ditempat penyebarannya (Waugh 2008).

Penentuan nilai cut off point kadar IL-8 yang sesuai dilakukan dengan mencari kadar IL-8 mulai dari kadar 8,33 pg/ml, 8,40 pg/ml dan 8,53 pg/ml. Masing-masing kadar ≥8,33 pg/ml, ≥8,40 pg/ml dan ≥8,53 pg/ml sebagai nilai tinggi dan kadar <8,33 pg/ml, <8,40 pg/ml dan <8,53 pg/ml sebagai nilai rendah. Kadar optimal IL-8 8,40 pg/ml, nilai ini merupakan nilai yang paling optimal untuk membedakan antara carcinoma mammae stadium lanjut dengan stadium dini dengan nilai Area Under the Curve (AUC) 0,75 (CI 95% 0,61- 0,88). Penentuan nilai cut off point pada penelitian ini bertujuan untuk memberikan gambaran mengenai kadar IL-8 yang menjadi batasan carcinomamammae stadium dini dan stadium lanjut dalam penelitian ini, jadi belum dapat digunakan sebagai acuan karena jumlah sampel yang kurang untuk menentukan nilai cut off point yang ideal.

Keterbatasan penelitian ini adalah jumlah sampel yang tidak homogen dan distribusi sampel tidak normal, dan sampel ulcus yang tidak dikeluarkan. Penyaringan adanya proses metastasis masih kurang spesifik sehingga adanya mikrometastasis belum dapat terdeteksi jadi diharapkan adanya penelitian lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan penyaringan proses metastasis dengan metode yang lebih spesifik seperti CT-Scan dan MRI.
<


KESIMPULAN DAN SARAN

Tidak ada perbedaan bermakna kadar IL-8 antara carcinoma mammae metastasis dengan non metastasis, walaupun rerata kadar IL-8 lebih tinggi pada carcinoma mammae metastasis.Terdapat perbedaan bermakna kadar IL-8 antara carcinoma mammae stadium lanjut dengan stadium dini, dalam hal ini rerata kadar IL-8 lebih tinggi pada stadium lanjut. Kadar IL-8 dapat memberikan gambaran mengenai prognostik carcinoma mammae berdasarkan stadium. Perlu penelitian lebih lanjut dengan metode penjaringan metastasis yang lebih spesifik seperti CT-Scan dan MRI untuk memperkuat hasil penelitian ini dan Dibutuhkan penentuan nilai cut off point dengan jumlah sampel yang lebih besar. Untuk menentukan nilai prognostik disarankan penelitian kohor.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. (2002). Breast. American Joint Committee on Canver.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY. Springer. 171-180

Azamris. (2006). Analisis Faktor Risiko pada Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Dr. M. Djamil Padang. Cermin Dunia Kedokteran No. 152. 53-56

Achmed O.I, Adel, A.M., Diab, D,R., Gobran, N.S. (2006). Prognostic velue of serum level of interleukin-6 and interleukin-8 in metastatic breast cancer patients. Egypt J immunol, 13(2): 61-68

Baruch, A.B. (2005). Breast Cancer Progression: A “ Vicious cycle” of Pro- Malignancy Activities Is Mediated by Inflamatory Cells, Chemokunes and Cytokines. In: Cancer Growth and Progression, series edition, Spinger, Netherland: 189-217

Benoy I.H., Salgado R., Dam P.V. (2004). Increased Serum Interleukin-8 in Patiens with early and metastatic Breast Cancer Correlates with Early dissemination and Survival.Clin Cancer Res, Vol 10: 7157-7162.

Corwij, E.J., (2001). Kanker. Buku saku Patofisiologi. EGC.Jakarta.: 86

Kurnia, A., Ramli, H.M., Albar, Z.A. (2008). Prediksi, intervensi dan prevalensi kanker payudara. Kanker kepala, leher, payudara dan rekonstruksi. Divisi Bedah Onkologi FKUI. Balai Penerbit FKUI. Jakarta,. Hal:216-229

Kresno, S.B., (2011). Angiogenesis dan Metastasis. Dalam: Ilmu Dasar onkologi, edisi kedua. Badan Penerbit FKUI. Jakarta. Hal: 220-230

Lants, J.M., Fullerton, J.T., Harshburger., Wujcik, D. (2001). Promoting screening and early deletion of cancer in men. Nursing and health Sci: 3: 189-195

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Kanker paru pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta, Balai Pustaka; 2-7.

Rasjidi, I. (2010). Kanker Payudara. Dalam: 100 Question & Answer Kanker pada Wanita. Elex Media Komputindo. Jakarta. Hal 17-55

Subarkah A. (2008). Kanker Payudara. (www.klinikindonesia.com), diakses 12 april 2011

Sjamsuhidajat. R., dan Jong, D.W. (2004) Neoplasma. Buku ajar Ilmu Bedah. ed. 2. Jakarta, EGC.: 146-147

Quaia, E., D’Onofrio, M., Palumbo, A., Rossi, s., Bruni, S., Cova., M. (2006). Comparison of Contras-enhanced Ultrasonography versus baseline ultrasound and contras-enhanced computed tomography in metastatic disease of the liver. Diagnostic performance and confidance. Eur Radiol. 16:1599-609

Waugh, J.J., Wilson, C. (2008). The Interleukin-8 Pathway in Cancer. Clin Cancer res; 14 (21) November 1.

World Health Organization. World Cancer Day (2011). Available from: www.who.int. Last update: 4 February 2011-08-12.

 

 

 

 

 

 

Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian

 

    Variabel Metastasis (n=12) Non metastasis     (n=44) Total (n=56)
Umur (tahun) n % n % n %
   30-40 5 41,7 14 31,8 19 33,9
   41-50 4 33,3 22 50 26 46,42
   51-60 1 8,3 5 11,36 6 10,7
   61-70 2 16,7 3 6,81 5 8,9
Diagnosis
Adenocarsinoma 2 16,7 20 45,45 22 39,3
Invasif Ductal 5 41,7 15 34,09 20 35,7
Carcinoma mammae 5 41,7 9 20,45 14 25
Stadium
   Dini 12 27,27 12 21,4
   Lanjut lokal 32 72,72 32 57,1
   Lanjut metastasis 12 100 12 21,4

 

 

 

Tabel 2. Kadar IL-8 berdasarkan status metastasis, kelompok umur, dan stadium

∑ sampel (n=56) Kadar IL-8 (pg/ml)
min max mean ± SD p
carcinoma mammae
     Metastasis 12 7.99 30.21 13,74 ±8,25 0,09
     Non metastasis 44 7,4 37,59 10,49 ±5,80
Kelompok umur(thn)

Metastasis

       30 – 40 5 7,99 30,2 16,42 ± 10,8
       41 – 50 4 8,04 12,24 9,68 ± 1,79
       51 – 60 1 27,98
       61 – 70 2 7,99 8,09 8,01 ± 0,035
   Non metastasis
       30 – 40 14 7,43 37,59 13,20 ± 9,49
       41 – 50 22 7,34 12,45 8,1 ± 1,58
       51 – 60 5 8 16,09 12,72 ±3,52
       61 – 70 3 7,58 8,13 8 ± 0,33
Stadium
       Dini 12 7,34 8,78 8,03 ± 0,50 0,009
       Lanjut 44 7,43 37,59 12,05 ± 7,11

 

 

 

 

8,40 pg/ml
AUC= 0,75

Gambar 1. Kurva ROC kadar IL-8 antara stadium lanjut dan stadium dini

 

 

Tabel 3. Sensitivitas dan spesifisitas kadar IL-8 pada carcinomamammae pada berbagai cut off point

Nilai Cut off point Stadium Sensitifitas

%

Spesifisitas

%

IL-8 (pg/ml)
Lanjut Dini
8,33 Tinggi 26 4 59 67
Rendah 18 8
8,4 Tinggi 26 3 59 75
Rendah 18 9
8,53 Tinggi 25 3 56 75
Rendah 17 9